实验小鼠寿限延长12%
2009年，科学家发现一种名叫雷帕霉素的药物可有效延长小鼠寿命，该药物是通过抑制哺乳类雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性来发挥作用。
1964 年11月的一个清晨，加拿大皇家海军舰队从哈利法克斯出发，前往复节活岛，开始为期4个月的航海探险。复活节岛是太平洋上的一个火山岛，在智利以西2200英里，以神秘的巨人头雕像闻名于世。这次探险的领队是加拿大麦吉尔大学的斯坦利•斯科利纳(Stanley Skoryna)，和他一起出行的还有其他38位科学家。
该次探险的最大收获是来自一支试管中的土壤样本，其中含有一种细菌，它产生的防御性化学物质能神奇地延长多个物种的寿命。这种化学物质被命名为雷帕霉素(rapamycin)，多个实验室的研究均显示，较之对照组，该药物确实延长了实验小鼠的最大寿限延长12%。
雷帕霉素突破了哺乳动物的寿命界限，这使科学家注意到一个大概已经存在了10亿年的生理机制：该机制似乎可以调控小鼠和其他哺乳动物的衰老过程——这个 “其他”，可能也包括人类。这一机制的核心要素是TOR蛋白（target of rapamycin，即雷帕霉素的目标蛋白）以及编码该蛋白的基因（TOR基因）。
TOR蛋白是当今老年医学和药学的重点关注对象，因为越来越多的动物及临床实验表明，抑制哺乳动物细胞中的TOR蛋白(即mTOR)的活性，能降低多数老年相关疾病的发病风险，比如癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌退行性病变、Ⅱ型糖尿病、骨质疏松、黄斑变性等。
也就是说，像雷帕霉素在小鼠中的作用一样，这在预防医学上有着极其重大的意义（尽管雷帕霉素能延长小鼠及其他物种的寿命，但遗憾的是，雷帕霉素本身的副作用决定了它可能无法用于人类）。
美国杰克逊实验室的老年医学专家、雷帕霉素小鼠实验的研究者之一凯文•福勒基(Kevin Flurkey)说：“在今天乃至今后10年，TOR蛋白可能都是科学家最大的希望所在。”
TOR蛋白控制衰老
几 年前，美国罗斯威尔•帕克癌症研究所(Roswell Park Cancer Institute)的米哈伊尔•V•布拉格斯克隆尼(Mikhail V. Blagosklonny)分析了TOR蛋白的相关研究后，他认为能量限制之所以有如此效果，是因为一个“意外”。
布拉格斯克隆尼是 俄罗斯科学家，在癌症研究和细胞生物学领域均有涉足，他的看法源自一个看似矛盾的观点：动物年轻时不可或缺的生长能力，到了晚年却会将我们拖进坟墓。他认为，能量限制会延长寿命的原因是，它阻断了把生物体拖向坟墓的生长途径，而在这条生理途径中，TOR蛋白是最重要的一环。
布拉格斯克隆尼的 核心思想是，作为生长、繁殖的关键要素，TOR蛋白在生物体发育成熟后，会推动衰老进程。一方面，它传递生长信号，引起动脉壁的平滑肌细胞增殖(动脉粥样 硬化的关键步骤)、脂肪积累(有可能诱发全身性炎症)、胰岛素耐受(糖尿病)、破骨细胞增生(骨质破坏)、肿瘤生长；另一方面，它会抑制自噬作用，使蛋白 质和无功能的线粒体异常聚集，释放自由基损伤DNA，并破坏细胞的能量代谢系统。
布拉格斯克隆尼的研究已经表明，在生命晚期，TOR蛋白传递的信号能加速细胞衰老，并通过细胞间的相互作用损伤邻近细胞，削弱组织的自我修复能力。
布拉格斯克隆尼认为，生物体并没有产生延缓衰老的机制，雷帕霉素、能量限制、基因突变会延长生物体的生命，仅仅是自然界发生的意外 ——它们恰好干扰了被布拉格斯克隆尼称为“异常生长”的衰老过程，使这个过程慢于正常进度。实际上，从TOR信号通路的种种表现来看，它很像是一个衰老程序，尽管它在生命之初的作用是为了促进生长。
寻找人类的“雷帕霉素”
如果TOR蛋白是衰老的加速器，我们有什么办法阻止它发挥作用？雷帕霉素基本排除在外，因为它有严重的副作用，例如升高胆固醇水平，导致贫血和阻碍创伤修复过程。
二甲双胍(metformin)也许是一种选择，但还需要很多研究来检验它的作用。这种药物最常用的用途是治疗糖尿病——数百万人长期服用，以降低血糖水 平。虽然具体机制尚不清楚，但它确实能阻断TOR信号通路，激活另一个与衰老相关的酶AMPK（能量限制也可以激活该酶），促进细胞的应激反应。
在 小鼠实验中，科学家还发现，二甲双胍在基因层面上的作用，类似于能量限制的效果，而且一些证据表明，这种药物也许能提高啮齿类动物的最大寿限。要知道二甲 双胍在人类中是否也有类似于能量限制的效果，可能还得等待几年。现在，科学家正在做严格的小鼠实验，看它是否真能延长寿命。
如果能达到雷帕霉素在小鼠中的效果，那么人的平均寿命将延长5～10年，这是一个巨大的进步。
作者简介：戴维•斯蒂普是美国波士顿的科学作家，20世纪90年代末，他开始关注老年医学领域。2010年，他出版了关于抗衰老的新书《青春之药：科学家即将引爆抗衰老革命》。
责任编辑：李平
