曾在地方任职多年、在经济改革方面颇有经验的赵紫阳，早年深得邓小平的信任，并在其提携下，迅速升迁。1980年4月任国务院副总理，8月出任国务院总理；1981年被选为中共中央副主席。胡耀邦被逼下台后，赵紫阳在1987年1月当选为中共总书记，并任中央军委第一副主席等。在赵紫阳就任总理和总书记期间，除了在经济上推行改革外，在政治方面也做了一些尝试，中国出现了一个相对开放的时期，言论和出版自由都有所扩大，社会思想活跃。此外，中国的对外关系也开始平稳发展。
1989年4月，因胡耀邦逝世引发了学生运动，学生上街举行抗议游行活动，并反对腐败等。在胡耀邦追悼会结束之后，赵紫阳针对学生采取了温和的政策，即劝导学生复课，对学生进行疏导，展开对话，力求缓和矛盾，避免流血等。他还在纪念五四运动70周年的会议上发表讲话，肯定了学生的爱国热情，这份谈话缓和了学生激动的情绪。5月4日，赵紫阳又在会见亚洲银行理事时强调使用民主和法制的手段解决问题，并认为应当通过协商和对话。新华社发表了赵紫阳的讲话，但中共党内左派却在各大学党委书记会议上，散布“赵紫阳的讲话与四二六社论精神不一致”，从而引发学生绝食。
不久，时任苏共总书记的戈尔巴乔夫访问中国，赵紫阳在与其会晤时谈到了邓小平的地位，引起了邓的误解。就在赵紫阳准备通过宣传会议及发表一些文章以消除邓的误会时，5月17日，邓小平召开了中央政治局常委会议，讨论如何应对学生运动问题。邓小平最终表态反对“自由化”，要求党内保持一致，并提出宣布“戒严”，打算使用军队镇压学生运动。赵紫阳会后提出辞职。
5月18日，赵紫阳、乔石及胡启立到医院探望绝食送院的学生。19日凌晨，时任中共中央办公厅主任的温家宝陪同赵紫阳前往天安门广场对学生发表了谈话，希望学生们尽快结束绝食，并愿意与之对话，解决问题。说完赵紫阳还向学生们鞠躬，学生们热烈鼓掌，一些学生哭了。
然而，出乎很多人意料的是，19日晚时任总理的李鹏宣布了可以实施武力清场的戒严令，而已经失去了政治权力的赵紫阳仍然在做最后的努力。他希望能通知在北美访问的万里回国，召开人大常委会，从而利用宪法的形式机构来达到阻止使用武力清场和实现人大实权化的双重目的。但一切都晚了。
事态很快恶化。中共军队进入北京开枪射杀学生和平民。根据俄罗斯的最新档案显示，至少有3000人丧生。
天安门流血事件发生后，由中共元老主导的政治局扩大会议于1989年6月19日至21日召开，会议以批判赵紫阳为主。最终赵紫阳被撤销总书记等职务，江泽民取而代之。
针对中共党内的指责，赵紫阳进行过申辩，称自己处理学生运动时的想法就是要设法缓和与学生的对立，争取学生中的大多数，使学潮逐步平息下来；而且自己并没有“分裂党”。他还提到自己近年来，思想上有了变化，感到如不把政治改革摆到重要议事日程上，不仅经济改革中的难题很难解决，社会、政治各种矛盾也会日趋尖锐。但申辩并没有改变既定结果。
赵紫阳下台后，其大部份亲信或者同情其遭遇的改革派精英以降职、撤职或判刑的方式遭遇清洗，接替其的无能的江泽民，则背离邓小平的改革开放政策，使中国经济发展停滞不前。无奈下，邓决定重新启用赵紫阳，前提是赵必须承认在“六四”中所犯的错误，但赵紫阳坚持认为自己没错，并要求中央重新评价六四，因此放弃复出。
对此，知名学者姚监复在2012年10月4日至6日的“胡赵精神与中国宪政转型国际研讨会”上曾提及此事，并因此认为他是“威武不能屈、富贵不能淫、贫贱不能移”。因为赵紫阳是中共党内仅有的两个没有作违心检讨而下台的总书记之一，另一个是陈独秀。也正因为赵对政治道德伦理的坚持，他被当局软禁在家中长达16年。
2005年1月，赵紫阳去世，终年85岁。他的儿女们给其的挽联中有这样的字句：“倡民主坚守良知儿女为你骄傲；今西去终获自由风范永存人间。”虽然目前中共当局仍没有修正对赵紫阳的错误的论断，但公道自在人心，很多人都明白，在那样的高位懂得如何坚守最后的道德底线，是需要莫大的勇气的，而这样的勇气正是一个青史留名的政治人物所必须具备的。
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